Protagonista di primo piano sulla scena politica rinascimentale, Ferrara fu governata dalla dinamica famiglia d'Este. La loro corte era tra le più splendide e colte d'Europa, e fu proprio il denaro estense a finanziare i palazzi e i tesori artistici sparsi nella città e nel suo antico territorio. Il loro regno, dal 1452 al 1570, fu relativamente breve, ma lasciò un segno enorme nella città. Come dittatori virtuali, gli Estensi finanziarono un'enorme espansione urbana e commissionarono edifici, opere d'arte e musica.
La famiglia ereditò uno dei migliori esempi italiani di architettura romanica, la Cattedrale di San Giorgio, consacrata nel 1135. Qui nacque il focoso prete e predicatore domenicano Girolamo Savanarola, che si trasferì a Firenze, dove predicò contro la corruzione del clero e fu giustiziato nel 1498. Da secoli esiste a Ferrara una comunità ebraica, una delle più importanti d'Italia, che accoglieva ebrei espulsi dalla Spagna, dal Portogallo e dalla Germania. Esiste ancora, in culto, nella sinagoga, sede anche del Museo Ebraico, costruito dalla comunità nel 1485.
